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磷酸法合成肌苷酸工艺的优化

时间:2018-10-12 分类:读者 来源:学吧美文网

严盟

肌苷酸(英文名:inosinicacid或inosine monophosp,简称IMP),也称次黄嘌呤核苷酸。目前国内外生产肌苷酸主要有发酵法和肌苷磷酸法,发酵法优点是原料来源广,但存在生产周期较长,防污染难度大,纯度低分离复杂等缺点。磷酸法是以肌苷(简称IR)和三氯氧磷为原料,磷酸三乙酯为溶剂,通过磷酸化反应合成肌苷酸,该工艺具有反应周期短,纯度高,产物分离简单等特点。本文主要讨论磷酸法中各反应因素对产物转化率的影响,确定反应的最佳条件,达到优化工艺之目的,反应转化率从91—92%提升至95—96%,工业上不仅降低了生产成本,还较好的提升了产品纯度,使得作为增鲜剂阈值更大。

反应过程优化

不同温度对产品转化率的影响。反应投料量为肌苷300Kg,加入1800L磷酸三乙酯和300Kg POCL3,控制反应恒温分别设定为- 5℃~- 3℃,0℃~2℃ ,5℃~7℃,三个区间,反应5hr后取反应液测色谱纯度(即反应转化率)。表1为以上四种温度下的产物转化率统计,每个温度下重复2次数据,整理数据如下:

试验1:温度-5℃~-3℃,IMP纯度80.6%,IR纯度16.5%,纯度和97.1%;

试验2:温度0℃~2℃,IMP纯度83.5%,IR纯度13.5%,纯度和97.0%;

试验3:温度5℃~7℃,IMP纯度89.5%,IR纯度7.5%,纯度和97.0%;

由上表可知,温度与反应速度成正比,温度在5℃~7℃时,IMP有最高转化率,平均值为89.5%,当t在 - 5℃~- 3℃时,由于还有较多的肌苷原料未能反应,转化率在80.6%左右。因此生产中温度取5℃~7℃更利于生产纯度和最终转化率。

不同的POCL3量对产品转化率的影响。反应投料量为肌苷300Kg,加入1800L磷酸三乙酯,反应温度设定为5℃~7℃,分别加入不同量的POCL3,考察对转化率的影响, 反应5hr后取反应液测色谱纯度,具体数据整理如下:

试验1:POCL3(Kg):280,IMP纯度89.6%,IR纯度7.2%,纯度和96.8%;

试验2:POCL3(Kg):300,IMP纯度92.0%,IR纯度5.4%,纯度和96.7%;

试验3:POCL3(Kg):320,IMP纯度91.6%,IR纯度5.0%,纯度和96.6%;

由上可知, POCL3量过少会导致较多的原料残留,加大反应物POCL3的量可以促使反应向生成目标产物肌苷酸的方向进行,但是过多的POCL3不仅会增加成本,而且会使目标产物转化为其他杂质。综合成本和转化率两个因素考虑,POCL3量为300Kg是最佳选择。

不同肌苷粒度对转化率的影响。反应投料量肌苷300Kg,加入1800L磷酸三乙酯,POCL3为300Kg,反应温度设定5℃~7℃,加入相同量的肌苷进行不同粒度粉碎后反应并统计产物转化率。试验中每种粒度的肌苷重复三次试验,反应5小时取样检测转化率,数据如下:

试验1:肌苷粒度:60目,IMP纯度91.9%,IR纯度5.0%,纯度和96.9%;

试验2:肌苷粒度:150目,IMP纯度94.6%,IR纯度2.5%,纯度和97.1%;

试验3:肌苷粒度:250目,IMP纯度96.0%,IR纯度1.0%,纯度和97.0%;

试验4:肌苷粒度:350目,IMP纯度96.0%,IR纯度1.0%,纯度和97.0%;

以上述数据肌苷粒度为横坐标,转化率为纵坐标,得到更为直观的两者关系如下图1所示。

由圖1可看出,在一定范围内,肌苷粒度与产物转化率成正相关。当肌苷粒度≥100ml时,反应转化率在96%以上,但在100ml~120ml此区间内,肌苷粒度的增加并没有使转化率显著增大。因此,综合考虑粒度成本与转化率等因素,肌苷粒度选择在250目是最佳选择。

综上所述,以肌苷为原料磷酸法合成肌苷酸的最佳工艺条件为:原料投量重量比为POCL3:IR=1:1,反应温度在5℃~7℃之间,肌苷粒度在250目左右,5hr反应结束,在此条件下反应的产物转化率达到96%以上,较以前合成法高出4- 5%,为合成肌苷酸大幅度降低生产成本提高质量纯度提供了重要途径。

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